2024年1月2日 星期二

Thrombotic microangiopathy

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Thrombotic microangiopathy (TMA)

George JN, Nester C (2019). Approach to the patient with suspected TTP, HUS, or other thrombotic microangiopathy (TMA). Retrieved 2019 April 23rd from www.uptodate.com

簡介

在出現MAHA (microangiopathic hemolytic anemia)和血小板低下的患者，要想到Thrombotic microangiopathy (TMA)，並要排除其他系統性疾病的可能。

  1. Primary TMA

包括TTP、Shiga toxin-mediated hemolytic uremic syndrome (ST-HUS)、drug induced TMA(DITMA)、補體介導TMA等

  1. 合併MAHA和血小板低下的系統性疾病

嚴重子癲前症、HELLP、嚴重高血壓、系統性感染、惡性腫瘤、SLE、造血幹細胞或實質器官移植的併發症等

定義

  1. MAHA
  1. 是一種非免疫的溶血，導因於小血管內的異常，進而造成紅血球在血管內裂解，並在抹片上看到schistocyte
  2. 典型的lab表現包括Coombs test陰性、LDH升高、indirect bilirubin升高、且haptoglobin低
  1. TMA

幾乎所有的TMA都會造成MAHA和血小板低下

為小動脈/微血管的病灶，導致小血管內的栓塞

原發性TMA

  1. Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)
  1. 導因於ADAMST13的嚴重缺陷

可以是遺傳性(Upshaw-Shulman syndrome)或後天性(自體抗體抑制活性)

  1. 大部分患者會出現數天不具特異性的症狀，包括無力、紫斑、腸胃道症狀等，且常合併有嚴重血小板低下(但不常出現大出血)
  2. 約有1/3的患者沒有神經學症狀，1/3只有不具特異性的症狀(ex. 混亂、頭痛)；有1/3可能出現局部神經學缺損(通常是短暫的)
  3. 雖然在腎臟能看到microthrombi，但對腎臟功能的影響較小
  4. 發燒並不常見；高燒合併冷顫相當罕見
  1. Shiga toxin-mediated hemolytic uremic syndrome (ST-HUS)
  1. 這些毒素能由Shigella dysenteriae或E.Coli O157等製造，會造成腎臟上皮細胞、腎臟mesangial細胞、血管內皮細胞等的直接傷害
  2. 患者通常會先出現嚴重的腹痛、噁心、嘔吐、腹瀉、血便；並且在數天之後，出現腎損傷、MAHA、血小板低下等表現
  3. 大部分是偶發性的個案，但也曾有較大規模的爆發
  1. 補體相關的TMA
  1. 若限制補體活化的調節蛋白缺陷(ex. Complement H、Complement factor I、CD46等)，會造成補體不正常的活化，造成血管內皮和腎臟細胞的傷害。此狀況可能為先天性，也可能是後天產生(產生自體抗體)
  2. 部分患者有前行感染(ex.腹瀉) (小孩：80%；成人：50%)
  3. 產後的女性若出現MAHA和血小板低下要考慮此疾病
  4. 症狀包括蒼白、無力、食慾不振、水腫、高血壓等

部分患者出現腎外表現(約20%)，以中樞神經最為常見

  1. 藥物造成的TMA (DITMA)
  1. 免疫介導

Quinine (造成免疫介導DITMA最常見的成因)

其他包括Gemcitabine、oxaliplatin、quetiapine等

症狀通常急性產生，包括發燒/冷顫/腹痛/噁心嘔吐/無尿等

  1. 劑量相關、毒性介導

有四大類的藥物，包括化療藥物(ex. Gemcitabine、mitomycin)、免疫抑制藥物(ex. Cyclosporine、tacrolimus)、VEGF抑制劑(ex. Bevacizumab)、毒品(ex. Cocaine)；這類型的DITMA發展較慢，以漸進的無力、疲倦、高血壓等表現

  1. 代謝介導的TMA (metabolism-mediated TMA)

通常導因於MMACHC基因的突變，導致Vit B12的細胞內代謝異常

抽血會看到homocysteine高、methionine低、尿液的MMA高

  1. 凝血介導的TMA (coagulation-mediated TMA)

遺傳性的凝血相關蛋白缺陷也會造成TMA，包括和thrombomodulin、plasminogen、DGKE基因的缺陷有關

合併MAHA和血小板低下的系統性疾病

  1. 懷孕相關的併發症

包括嚴重的子癲前症和HELLP (溶血、肝指數升高、血小板低下)

不易與TMA區分，因為懷孕也可能誘發急性的TTP

  1. 嚴重高血壓

嚴重高血壓會導致MAHA、血小板低下、腎功能受損

治療的重點為血壓控制

  1. 系統性感染
    許多的系統性感染，會造成MAHA和血小板低下，包括心內膜炎、HIV感染、CMV感染、瘧疾、系統性麴菌病等
  2. 系統性惡性腫瘤

部分患者導因於微循環的轉移，部分則導因於DIC

  1. 自體免疫疾病

包括SLE、硬皮症、抗磷脂症候群

  1. 造血幹細胞或器官移植的併發症

和移植時的放化療、免疫抑制藥物的使用有關

  1. DIC

DIC導因於tissue factor的大量釋放，進而造成不正常的凝血/溶血反應

抽血能看到PT、aPTT、D-dimer升高

但在TMA中，PT和aPTT通常為正常

  1. 嚴重的Vit B12缺乏

嚴重的B12缺乏會造成血小板低下和造成效率下降，也可能合併溶血

評估

  1. 初步的評估在於確定有MAHA和血小板低下的狀況存在，同時排除其他系統性疾病的存在
  2. 確認MAHA和血小板低下的存在

MAHA特徵包括貧血、haptoglobin低、indirect bilirubin高、周邊血液抹片看到fragmented RBC

  1. 排除其他系統性疾病的存在

懷孕併發症/嚴重高血壓/癌症/DIC/感染/移植併發症等

Primary TMA的評估

  1. 在確定有MAHA和血小板低下，且排除其他系統性疾病後，接下來就要區分是哪一種類型的primary TMA，並給予對應的治療(ex. TTP可以洗PP、補體介導TMA可以給eculizumab)
  2. 相關評估

TTP：可以藉由PLASMIC score以及ADAMTS13的活性來評估

補體介導TMA：排除其他合併有嚴重腎功能缺損的TMA

  1. 不同TMA的重要特徵
  1. 年齡

→各種TMA，在不同年齡層其實都可能會出現

→嬰兒/兒童：ST-HUS是這個年齡層最常見的原因

→成人：以TTP、藥物誘發的TMA、補體介導TMA較常見

  1. 症狀發展的速度

大部分症狀會在幾天內慢慢的出現；但在免疫誘導的急性DITMA，其會在藥物暴露後數小時內出現嚴重症狀；但在劑量相關的DITMA，其造成的腎損傷發展較慢(數周到數月)

  1. 腎臟受損

所有的原發性TMA都可能造成腎臟不等程度的受損

輕微的腎損傷→TTP

急性、嚴重的腎損傷→免疫介導的DITMA

發展數天的腎損傷→ST-HUS、補體介導TMA、代謝介導和凝血介導TMA

發展數周到數月的腎損傷→劑量相關的DITMA

  1. 實驗室檢查
  1. 基本的CBC/DC、LDH、腎功能、indirect bilirubin、haptoglobin等
  2. 檢驗ADAMTS13的活性(通常小於10%)，評估TTP的可能性

但通常要等好幾天才會有結果，且不能作為診斷的單一指標

因此臨床高度懷疑TTP時，就應該趕快去洗plasmapheresis

  1. 若合併有腹痛、感染性腹瀉，記得要去驗stool culture，並檢查是否有shiga toxin的存在
  2. 若ADAMTS13活性大於10%，且無Shiga toxin的證據，則要評估代謝及補體相關的TMA，包括測homocysteine、MMA、補體等

TMA的治療

  1. 若臨床上高度懷疑TTP→給予血漿置換術

可以藉由血小板的數量評估治療反應

  1. 若臨床上高度懷疑補體介導TMA→給抗補體治療(ex. Eculizumab)

早期給予抗補體治療，目標是減少不可能的腎臟損傷

  1. 若懷疑是藥物造成的TMA→盡快停藥
  2. 若懷疑是代謝相關的TMA→給高劑量hydroxocobalamin
  3. 其他的TMA，則主要是支持性治療
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