前言
Dual antiplatelet treatment(DAPT)已經成為急性冠心症之後常規應給予的治療方式。然而由於治療方式多元(例如支架置放、CABG或者內科治療)及此類患者身體狀況之不同，應該給予多長的DAPT？可否彈性予以延長或縮短DAPT？都成為臨床實際面對的問題。
有鑑於此，ACC/AHA於上個月(2016/03)聯合發布針對DAPT治療長度之最新指引，一舉整合過往零散的指引外更援引近期研究，將答案一一呈現於此次更新，茲將其整理如下。由於非專業人士，若有錯誤請不吝指教。
[本次指引重點摘要]
· 更新目的: 整合過去六項準則、納入近期研究(延長/縮短DAPT、Post MI)、考量新型DES(較低stent thrombosis)
· 名詞定義:
o Dual Antiplatelet Therapy (DAPT): 定義為Aspirin(ASA) + P2Y12 receptor inhibitor (clopidogrel, prasugrel, or ticagrelor)，與先前準則之定義一致
o Stable ischemic heart disease (SIHD): 定義為發生ACS超過一年且無recurrent
· 核心問題: DAPT"長度"建議
o 先分ACS (NSTM-ACS + STEMI) vs. SHID (ACS超過一年且穩定)
o 建議最少DAPT長度: ACS者12個月，SHID放BMS:1個月/放DES:6個月
o 縮短DAPT (有出血風險/事件、需行non cardiac operation): ACS者6個月，SHID放DES者3個月
o 延長DAPT (無出血風險/事件): 除了CABG以外皆可以考慮 (以DAPT score評估利弊)
o 需行CABG:盡可能保留ASA，有在服用者DAPT後盡快回復到足月，有SHID Hx者術後開始給12個月DAPT
o 不須DAPT之條件: 僅有SHID + 無ACS/stent/recent CABG(<12month)
· DAPT藥物選擇
o 可使用Clopidogrel以外的P2Y12 inhibitor:
· 1.ACS+stent:可給Ticagrelor，可給Prasugrel(需要低出血風險，患者有stroke/TIA禁用!!)
· 2.NSTE-ACS+只有medical tx: 可給Ticagrelor
o Aspirin:給low dose(75~100 mg)且應終身給予
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[指引正文摘要]
· ACC/AHA作出這次更新的緣由:
o 1.整合過往討論Dual antiplatlet therapy (DAPT)之六個準則
o 2.納入2014年之後近期研究
· a.納入CAD置放stent的shorter-duration 或 longer-duration DAPT之研究
· b.納入Post MI之DAPT vs. Monotherapy之RCT
o 3.更新項目:
· DAPT之長度
· ASA之劑量
· 放過Stent的患者需服用DAPT多久才能行Elective non cardiac surgery
· 同時進行oral anticoagulant之患者(即Triple therapy)此次不予討論
· 探討之核心議題: DAPT的"Duration"
o 1.2011~2014年間多數ACC/AHA, ESC於對於DAPT之建議為12個月
o 2.對於放置"非第一代"DES的ACS或SIHD之患者，縮短(3~6個月)或延長(拉長到18~48個月)是否比較好?
· 第一代DES: sirolimus- and paclitaxel-eluting，現臨床上已少用
· 非第一代DES: everolimus- or zotarolimus-eluting
o 3. 對於Post MI(STEMI或NSTEMI)穩定超過1年的患者，持續給予DAPT相對於Monotherapy(只給ASA)是否比較好?
· 近期研究結論彙整
o Shorter duration DAPT:
· 五個針對Non-ACS(low risk)的RCT及數個mata-analysis證實: 縮短DAPT(3~6個月)沒有增加stent thrombosis且可以減少bleeding complication
· 而非第一代DES更適合使用short duration DAPT
o Longer-Duration DAPT:
· 六個主要enroll elevtive DES置放的RCT證實: 延長DAPT到18~48個月可以減少late/very late stent thrombosis及預防ischemic events(疾病惡化或其他沒放stent處plaque rupture)
· 將利(iscehmia, thrombosis)弊(bleeding)權衡，在給予一年DAPT後延長18~36個月能達到最大好處
o Post MI>1年患者相關研究:
· CHARISMA Trail: 針對high risk of clinical atherosclerotic disease之患者，分析DAPT(clopidogrel) vs. ASA
§ 沒有具體減少ischemic effect反而增加bleeding risk
§ 然而post hoc analysis發現:對於有old MI之患者能減少CV death, MI, stroke! (但是在沒有old MI之族群沒有幫助)
· PEGASUS-TIMI 54: 針對post MI 1~3年且具高風險者，分析延長DAPT(ticagrelor) vs. ASA
§ 優劣俱現(然而沒有增加fatal bleeding或ICH)
§ 分群分析發現，在P2Y12 inhibitor “未停止”或 “只停止<30天”的族群延續DAPT有最大效益，相對的若中斷P2Y12 inhibitor超過一年者再延續使用DAPT已無效益
§ 對MI患者延續DAPT比SHID者更有幫助
· 綜合以上發現: 延長DAPT適合有“old MI”者，可能因為這些人plaque rupture的風險高於non MI者
· 爭議的結論：有部分研究發現延長DAPT之族群之non CV mortality會增加，然而部分則否。近期在合併更多數據分析後認定延長DAPT不會增加病人的死亡率，美國FDA亦同意此說法。
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· 2016年準則的建議整理:
1. 大原則(General Overriding Concepts)
(註:合併oral anticoagulant therapy的患者不在本次討論範疇，需另外考量！)o (1) "使用DAPT或monotherapy"或"DAPT治療長短"-->依然決定於risk (增加bleeding)/benefit (減少ischemic risk)之權衡
o (2) 先前的研究準則多基於第一代DES，然而新型的DES已經減少stent thrombosis的風險，2016新準則將此列入考量!
o (3) 2016新準則對於NSTE-ACS與STEMI治療建議將會更加相近，因為兩者應被視為ACS的不同程度展現
o (4) 本次更新對於給予DAPT之最低長度(多落在6~12個月)多為Class I recommendation (should be given) ，至於延長使用DAPT則為Class IIb recommendation (may be considered)
o (5) 由於現行DES implantation或Post MI的患者使用prolonged DAPT之證據僅止於數年，因此最佳的治療時間長度仍不明
o (6) 本準則探討的是P2Y12 inhibitor須給予的長度，CAD患者依然需要終身服用ASA!
o (7) 採行Lower daily doses of aspirin(建議劑量81 mg (75~100 mg): 與high dose比較保護力相同，但出血風險更低!
2.延長DAPT之風險評估: 根據“DAPT score”
o (1) High DAPT score (≥2):建議給予prolonged DAPT(利大於弊)
o (2) Low DAPT score (<2):不建議給予prolonged DAPT
o **DAPT score
- +1分: Current cigarette smoker, Diabetes mellitus, MI at presentation, Prior PCI or prior MI, Stent diameter <3 mm, Paclitaxel eluting stent
- +2分: CHF or LVEF <30%, Saphenous vein graft PCI
- +0分: <65 y
- -1分: 65~<75 y
- -2分: ≥75 y
3. DAPT及相關搭配藥物
· P2Y12 Inhibitors之選擇:
**商品名: 1.clopidogrel=Plavix, 2. Ticagrelor =Brilinta, 3.Prasugrel=Efient
· 進行Platelet Function Testing, Genetic Testing: 無證據，不建議routine測
· 轉換不同 P2Y12 Inhibitors: 無證據
· Aspirin Dosing: DAPT療法給予low dose ASA (81 mg, 75~100 mg)
o 不論是monotherapy或DAPT，Lower aspirin doses (≤100 mg daily)相對high dose出血風險較低，預防效果則近似，而30 mg to 50 mg/day已經足以抑制COX1及TXA2
o Ticagrelor在high dose ASA下(≥300 mg daily)效果變差
o Ongoing study: "ADAPTABLE" trail將探討ASA在ACSVD下的optimal dose
· 是否使用PPI: 根據GI bleeding的風險
o 給PPI:
- DAPT治療發生GI bleeding: 給 (Class I)
- 有GI bleeding風險 (老人、服用warfarin/steroids/NSAID) (Class IIa).
o 不routine給: Low risk of gastrointestinal bleeding (Class III: No Benefit).
· Triple Therapy= aspirin + P2Y12 inhibitor + oral anticoagulant
o 在本次2016新準則之主要探討範圍，然而依然列舉現行已有的發現
o DAPT to oral anticoagulant比單用oral anticoagulant出血風險高2~3倍
o 現行治療建議參照"2014 ACC/AHA NSTE-ACS guideline"，大致歸納如下:
· 1.評估risk/benefit: 例如CHA2DS2-VASc, HAS-BLED
· 2.triple therapy越短越好，部分患者用DAPT足矣
· 3.INR目標為 2.0-2.5
· 4.P2Y12使用Clopidogrel，ASA使用low dose
· 5.PPI使用(同前述，有GI bldeeding history或high risk者)
4. PCI後
· 原則：剛放置完stent時Stent thrombosis風險高，故更需要DAPT!!
· Stent之類別
o BMS:
· 至少要給一個月
· 而目前會給不能承受>1個月DAPT的患者放BMS(例如active bleeding, nonadherence to medical therapy, planned surgery)
o 第一代DES: 建議給12個月
o 更新型(非第一代)DES: Stent thrombosis風險低，是故可以縮短DAPT時間
o 更新的stent
· 可吸收式stent(drug-eluting bioabsorbable polymer stents, bioabsorbable stents): DAPT給至少6 to 12 months
· novel polymer-free and carrier-free drug-coated + 高出血風險之患者: DAPT僅給一個月
· 除biodegradable polymer DES之外，其他stent FDA仍未許可，因此也沒有建議
· PCI-CURE analysis: 在NSTE-ACS 患者，DAPT 12個月相對monotherapy更有助於降低ischemic events
->2016新準則依然按此建議至少給予12月DAPT，而STEMI與NSTE-ACS應同樣視為ACS，所以建議時間一致!
->2016新準則依然按此建議至少給予12月DAPT，而STEMI與NSTE-ACS應同樣視為ACS，所以建議時間一致!
· 縮短DAPT: 針對放置DES患者發現僅給3~6個月DAPT與傳統12個月相比，證實不會增加stent thrombosis風險
->因此SIHD s/p DES stent之患者DAPT至少六個月即可!
->因此SIHD s/p DES stent之患者DAPT至少六個月即可!
· 延長 DAPT:
o 一樣是在利弊間取捨
o 在給予一年DAPT後延長18~36個月能達到最大好處
o 新一代的DES降低stent thrombosis: prolonged DAPT效果下降
o ACS相對於SIHD使用prolonged DAPT 較有助益
5.需行CABG
· ASA的角色: CABG後給12個月 ASA可以1.增加vein graft patency 2.減少major adverse cardiac events (MACE)
· DAPT(ASA+clopidogrel):
o 1. 可以降低ischemic event (好處主要是針對procedure之前) (CURE study)
o 2.比起monotherapy降低死亡率，但無法減少recurrent MI
6.SIHD者: history of ACS >1 year prior who have remained free of recurrent ACS
· Atherosclerosis w/ high risk + clinical atherosclerotic disease之患者: 使用DAPT(clopidogrel)相對monotharapy無顯著降低ischemic event，反增加severe bleeding (CHARISMA trial)
· Post-MI:
o 1.DAPT可以降低有MI者後續的CV risk(CV death, MI, stroke)
o 2.但是若無MI者無幫助
o 3.PEGASUS-TIMI 54之探討:
· a.Post MI 1~3年 w/ high risk DAPT(w/ ticagrelor給予33個月)與monotherapy
· b.可以降低ischemic event但是增加major bleeding
· c.權衡利弊後: 延長DAPT18~36 months最好
7.Acute Coronary Syndrome (NSTE-ACS & STEMI)
· NSTE-ACS: 許多trial均支持給予至少12個月的DAPT(clopidogrel) (CURE trial, PLATO, TRITON-TIMI 38)
· STEMI:
o 新觀念將STEMI與NSTE-ACS同樣視為ACS的不同spectrum，因為其多為coronary plaque rupture所致
o 放Stent或僅做medical treatment (即沒有給予revascularization or fibrinolytic therapy): 建議DAPT至少都給12個月(CURE trial, PCI-CURE analyses, PLATO and TRITON-TIMI 38)
o 做Fibrinolytic therapy: 給予短時間DAPT(8~14天clopidogrel)可以降低死亡率，因此建議DAPT至少要給14天，而最好給到12個月 (CLARITY-TIMI 28, COMMIT的subgroup analysis)
8.Perioperative Management–Timing of Elective Noncardiac Surgery in Patients Treated With PCI and DAPT
· 需要跨科別進行風險評估:停用DAPT導致Stent thrombosis、續用DAPT導致術中出血、延遲手術風險
· 剛放置stent前4~6周停用DAPT將大幅增加Stent thrombosis風險，且DES放置的第一年停用DAPT都會讓風險上升，此外手術造成的 proinflammatory 及 prothrombotic effects也導致thrombosis風險上升
· 針對非第一代DES的研究發現僅給予3~6個月DAPT(相對於傳統12個月)的患者並不會增加 stent thrombosis的風險->因此新指引將原本建議DAPT長度的12個月縮短為6個月(I)，最低限度從6個月縮短為3個月(IIa)
· 根據手術出血風險評估是否需要停用DAPT，但盡可能要保留ASA
· 在術前將DAPT bridging成Parenteral antiplatelet 或 anticoagulant並無evidence
Reference:
2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease
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