(感謝嘉興熱情提供前兩篇精彩的NEJM summary喔！)
1. Vascular Effects of Early versus Late Postmenopausal Treatment with Estradiol
(1) 簡介
a. 先前有非常多的觀察性研究指出，停經後的賀爾蒙治療跟得到冠狀動脈疾病有著相反的關係。然而，randomized-controlled trial則顯示，使用賀爾蒙對於減少冠狀動脈疾病沒有幫助，甚至會增加其風險
b. 其中一種解釋是觀察性研究中的婦女比較年輕(大約50歲)，使用賀爾蒙的時間點也在停經後不久(兩年內)，而臨床試驗的婦女年紀則比較大(平均60歲)，使用賀爾蒙的時間通常也是距離停經期10年以上了。
c. Timing hypothesis：於是衍伸了這樣的假說，意思是賀爾蒙治療對於動脈粥狀硬化的影響，跟年齡以及距離停經期多久有關。也許是因為年齡跟停經期，也同時影響著血管的狀況，例如血管內皮細胞estrogen受體的多寡。(例如estrogen受體表現得少，自然就比較不受賀爾蒙的影響拉)
d. 先前的兩個randomized trial：
(a) EPAT：在沒有冠狀動脈疾病的停經後婦女身上，賀爾蒙的使用可以降低動脈粥狀硬化。
(b) WELL-HART：在已經有冠狀動脈疾病的停經後婦女身上，賀爾蒙的使用則對於動脈粥狀硬化沒有影響
(c) 本篇乃為ELITE的randomized 試驗，欲探討如果在停經後立即(<6年)使用賀爾蒙，是不是可以減少冠狀動脈粥狀硬化，而在停經後很久(>10年)才使用賀爾蒙則沒有效果。
(2) 研究結果
a. 受試者：643位 健康的停經後婦女分為：Early postmenopause (停經於六年內) v.s Late postmenopause (停經超過10年)
b. 兩組再各自分為17β-estradiol + Progesterone(若有子宮) v.s placebo
c. 結果發現
(a) CIMT(冠狀動脈intima到media的厚度)變化：Early v.s Late 兩組有顯著差異(p=0.007)
(b) Early postmenopause 組中：CIMT的進展有顯著減少 (p=0.008)
(c) Late postmenopause 組中：CIMT的進展則沒有顯著差異 (p=0.29)
(d) 心臟電腦斷層測量冠狀動脈的鈣化、狹窄的程度與斑塊：兩組中，都沒有顯著差異
(3) 結論
在停經後立即(<6年)使用口服estradiol，可減少subclinical的冠狀動脈粥狀硬化(CIMT)，而在停經後>10年者才使用賀爾蒙則沒有效果 !! 但無論在任何一組，口服estradiol都對於電腦斷層的測量指標上沒有顯著影響。
2. Carotid-cavernous fistula：C-C fistula (頸動脈海綿竇瘺管)
本周的image討論的是一位18歲男性，在發生車禍多處顱內出血後兩個禮拜，持續流鼻血，而且有眼球肌麻痺，眼瞼下垂的現象。後來發現是頸動脈跟海綿靜脈竇系統相連，也就是所謂的C-C fistula。 (1) 危險因子：頭部外傷後 或 自發性產生(通常是有高血壓的中年女性)
(2) 病因：頸動脈和靜脈系統的海綿竇相連，而因為頸動脈壓力高，血液常會逆流到海綿竇甚至抑制眼球血液回流
(3) 臨床症狀：
<1> 眼瞼、結膜、眼眶充血 水腫(chemosis)
<2> 眼球突出 (pulsatile proptosis)
<3> 眼眶雜音 (orbital bruit)
<4> 耳鳴、複視、眼球轉動受限(ophthalmoplegia)
<5> 嚴重時可以併發青光眼、角膜炎、視力受損 (如果沒有治療，約有90%病人會失明)
(4) 治療：栓塞治療
3. Baricitinib in Patients with Refractory Rheumatoid Arthritis
(1) 簡介
a. RA的治療正在逐漸從針劑的生物製劑，走向口服藥的時代
目前正快速發展的是JAK inhibitor系列
b. 當細胞產生多種cytokine，會經由各種受器將訊息傳入細胞內
→部分cytokine (包括IL2,6,12,15,23；INF；GM-CSF)
經由Janus kinase家族 (JAKs)將訊號傳入細胞內
→如果阻斷相關路徑，就能夠達到抑制發炎的目標
c. Baricitinib能夠抑制JaK1和JAK2
→之前的phase 2 trial：對於DMARDs反應不好的患者有效果
→本篇研究為此藥的phase 3 trial (RA-BEACON trial)
d. 對於此主題有興趣者，可以再去查Tofacitinib、Ruxolitinib
(2) 研究方法簡介
a. 總共收入527名對於DMARDs、或是TNF-inhibitor藥物治療效果不佳/副作用大的RA患者
b. 將患者隨機1:1:1分成三組，使用24周
→一組：2mg/d；一組：4mg/d；一組placebo
c. Primary endpoint：用藥後第12周時看ACR20 response
→ACR20的定義：
(a) 腫脹的關節/肌腱數量減少20%
(b) 下列各種核心指標改善>20% (>3個)
→病人對於疼痛的評估
→醫師對於患者疾病全面性評估
→HAQ-DI：評估患者的活動功能
→CRP指數
d. Secondary endpoint：ACR50；ACR70等
(3) 結果
a. 在第12周的時候，使用4mg Baricitinib的患者比Placebo的患者，達到ACR20的比例顯著較高 (55% vs 27%；P<0.001)
b. 不良反應：使用Baritinib兩組皆比Placebo的高
→不良反應：2mg vs. 4mg vs. placebo→71% vs. 77% vs. 64%
→感染的發生率：2mg vs. 4mg vs. placebo→44% vs. 40% vs. 31%
→嚴重併發症的發生率：2mg vs. 4mg vs. placebo→4% vs. 10% vs. 7%
→其中有兩例皮膚癌(非黑色素瘤)、兩例CV event 出現在高劑量組
→Baricitinib導致Neutrophil稍低、Creatinine稍增、LDL稍增
(4) 結論
在無法用TNF inhibitor的生物製劑控制的RA，使用Baricitinib 4mg後12周時可以達到臨床上的改善
4. Opioid Abuse in Chronic Pain — Misconceptions and Mitigation Strategies
(1) 癌症造成的慢性疼痛相當普遍，且處理上也相當複雜
→因為需求大、opioid類在急性疼痛效果好，加上沒有其他替代方案
導致美國過度依賴鴉片類用藥的人數逐漸上升
使用過量、成癮的人數，也跟著上升
這篇review主要談鴉片類藥物的基本介紹及最近的一些clinical trial
(2) Opioid epidemic
a. 超過30%的美國人有急性/慢性疼痛的問題
老年人慢性疼痛問題更可達40%
b. 慢性疼痛的盛行率非常高→鴉片類止痛藥也成為最常開的藥物之一
在2014年，就有2億4500萬筆鴉片類止痛藥的prescription
但有3-4%的成年人(960萬-1150萬人)使用長期的鴉片類藥物治療
c. 儘管鴉片類藥物可以顯著改善急性疼痛，改善功能
→其在慢性疼痛的角色，則還有許多不清楚的地方
d. 隨著藥物開立的普及→藥物過量死亡、成癮的比例也跟著升高
(3) 鴉片類藥物的作用
→作用在mu receptor：出現在感受疼痛、回饋系統(reward region)的腦區
可以解釋為何鴉片類藥物會達到止痛還有愉悅的效果
→除此之外，mu receptor也可抑制呼吸中樞
→除此之外，鴉片類藥物也會讓人體將”藥物”和”止痛/愉悅”連結→成癮
藥物成癮者，只要有一點疼痛→就可能會和鴉片類做連結→想拿藥物
(4) Tolerance and physical dependence
→當重複給予鴉片類藥物，其效果會變差→和訊號傳遞產生適應有關
短期大量使用鴉片類藥物產生的耐受性，通常停藥後一陣子會改善
a. 耐受性：重複給予藥物後，導致藥物效果變差
b. 生理依賴性：身體已經適應藥物→突然拿掉可能出現戒斷症狀
→只有少部分的患者使用鴉片類藥物後出現成癮addiction的問題
通常較慢，長達數個月的暴露才會產生
症狀：渴望藥物、不斷想要用藥、無法抑制衝動
然而一旦產生，即使停藥後可能也無法簡單的改善，容易復發
機轉也和耐受性及生理依賴性不同→回饋相關機制可能都受損了
目前沒有資料顯示『多大劑量用多久』會導致成癮的問題
→和genetic background有關係
(5) 如何避免鴉片類藥物的過度使用？
→開立藥物時，盡可能遵守相關的用藥指引
目前鴉片類藥物長期使用(>8周)於控制慢性疼痛的效果仍不明
過量和成癮的風險隨著劑量增加而增加→但大家用得劑量仍然很大
→增加醫學院在疼痛控制與成癮的相關訓練
→增加疼痛的相關研究
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