[NEJM tiny summary] Summary 22_20151217

本篇首先感謝嘉興提供前三篇精彩的Summary ！！！！！

1.      Andexanet alfa for the reversal of factor Xa inhibitor activity

(1)   簡介

a.      Apixaban、Rivaroxaban：是凝血因子10的直接型抑制劑(Direct 10a inhibitor)，目前可以適用於：

→在非瓣膜型心房顫動(Non-valvular atrial fibrillation)者身上預防中風

→深部靜脈栓塞(Deep veun thrombosis)的治療與預防

→肺梗塞(Pulmonary embolism)的治療與預防

→在骨科手術患者身上預防靜脈栓塞

b.      雖然這些Direct 10a inhibitor勝過使用Wafarin的效果，然而其最大的缺點就在於沒有解毒劑，一旦出血的時候，無法立刻解除其抗凝血的效果。根據統計，使用Direct 10a inhibitor的病患發生大出血的比率仍有2.1-3.5%

c.       Andexanet：是一種跟凝血因子Xa長得很像的蛋白質(decoy protein)，所以可以跟 Direct 10a inhibitor結合，但又不會產生抗凝血的效果。

d.      在先前許多phase 2 小型研究已經證實Andexanet其中和抗凝血藥物的效果，而且隨劑量增加而增加，也沒已產生明顯的副作用，或造成體內產生X或Xa的抗體。

e.      本篇乃為ANNEX-A 及 ANNEXA-R 臨床試驗，分別探討Andexanet alfa在健康的高齡受試者身上 中和Apixaban和Rivaroxaban的抗凝血效果及安全性

(2)   結果

a.      受試者：沒有疾病的高齡健康受試者，先給予Apixaban(5mg 每天兩次)，再給予 Andexanet alfa  v.s  Placebo，在2-5分鐘內：

→抗凝血因子Xa的效果：顯著降低 (降低了 94% v.s 21%  p<0.001)

→未結合的Apixaban濃度：顯著降低 (降低 9.3ng/ml v.s 1.9  p<0.001)

→血栓 thrombin的形成能力：顯著恢復 (100% v.s 11% p<0.001)

b.      受試者：沒有疾病的高齡健康受試者，先給予Rivaroxaban(20mg 每天一次)，再給予  Andexanet alfa  v.s  Placebo，在2-5分鐘內：

→抗凝血因子Xa的效果：顯著降低 (降低了 92% v.s 18%  p<0.001)

→未結合的Rivaroxaban濃度：顯著降低 (降低了23.4ng/ml v.s 4.2  p<0.001)

→血栓 thrombin的形成能力：顯著恢復 (96% v.s 7% p<0.001)

c.       以上效果，只要是在 Andexanet 以bolus加上連續滴注的情形是可以維持，雖然D-dimer和protrombin 片段上升，但沒有顯著的副作用

(3)   結論：使用Andexanet在高齡健康的受試者身上，可以有效中和Apixaban和Rivaroxaban抗凝血劑的效果，而且沒有甚麼副作用!!

2.      Hypothermia for intracranial pressure hypertension after traumatic brain injury

(1) 簡介

a.       Hypothermia : 先前的某些臨床試驗顯示，預防性的低溫療法，可以降低外傷性腦損傷病人的顱內壓。因此，在許多ICU，低溫療法已經被用來治療這些病人升高的顱內壓。

b.      然而，後來的一些品質更好、bias更少的臨床試驗卻顯示低溫療法反而對於神經功能有不好的影響。

c.       本篇乃為 randomized trial欲探討低溫療法，用來治療traumatic brain injury病患的顱內壓升高的效果與安全性!

 (2)結果：

a.       受試者：387位 Traumatic brain inury而顱內壓升高超過20mmHg的病人，分成以下兩組：

Stage 1 treatment都一樣：給予 mechanical ventilation 和鎮靜藥物

Stage 2 treatment：如果使用treatment 1 之後，腦壓仍超過20mmHg者則隨機分配給予  標準治療/控制組 (Osmotherapy也就是像mannitol等滲透壓行利尿劑) 或 低溫療法 (32-35℃)(此組如果無法控制就給予標準治療)

Stage 3 treatment：Barbiturates和減壓式開顱手術

b.      Hypothermia低溫療法 versus  控制組

→神經功能(GOS-E)：較差(p=0.04)

→預後較好的比率：較低 (26% v.s 37% p=0.03)

(3)結論：對於顱內壓超過20mmHg的traumatic brain injury病患，低溫療法相對於標準治療，並沒有帶來更好的預後l!!

3.      Ibrutinib as initial therapy for pts with chronic lymphocytic leukemia(CLL)

(1)   CLL簡介

a.      是西方國家最常見的Leuk emia

b.      最好發在老人身上，中位數約為72歲

c.       Chlorambucil 是目前治療CLL 的第一線治療，特別是年紀大的病人以及有其他共病的人

d.      Fludarabine or bendamustine：有比較高的反應率以及較長的progression free survival，但也相對有比較高的毒性，而且沒有增加整體的存活率。在小於75歲的族群中，Bendamustine則有比較長的progression free survival

e.      Anti-CD20 Ab + Chlorambucil：有較長的progression-free survival (Obinutuzumab+Chlorambucil: 29.9個月  v.s  Rituxumab+Chlorambucil: 16.3個月  v.s  Chlorambucil:11.1個月)

f.        Chemoimmunotherapy (Fludarabine+Cyclophosphamide+Rituximab)：是CLL年輕患者的標準治療，然而這種治療不適用於年紀大的病人(>65yrs)，因為有較大的毒性。而且對於某些高危險基因變異(17p13.1 or 11q22.3 deletion)或未突變的IGHV患者反而有較差的預後。

(2)   Ibrutinib簡介

a.      BTK (Bruton tyrosine kinase)是B-cell receptor以及chemokine receptor下游重要的訊息傳遞者，也關係到CLL細胞的存活、複製、組織聚集。

b.      Ibrutinib：是第一代 Bruton's tyrosine kinase的抑制劑，目前已經被批准在使用過上述至少一種治療的CLL患者 或者 17p13.1 CLL患者的第一線治療。

c.       之前的Phase 3 study顯示，在已經接受過治療的CLL患者，使用Ibrutinib相對於Obinutuzumab，有較低的progression風險(降低78%)和死亡率(降低57%)。而在early phase study更發現在未接受過任何治療的65歲以上的CLL患者身上，使用 Ibrutinib，於第30個月的整體存活率高達97%、progression free survival則有96%。   

d.      本篇乃為phase 3, open label, multicnter study 欲探討 Ibrutinib比起Chlorambucil 作為 65歲以上的CLL患者 的初步治療的效果與安全性!

(3)   結果

a.      受試者：269位 尚未經過任何治療且年紀大於65歲的CLL患者

b.      Ibrutinib   versus   Chlorambucil：

→Progression free survival：較長

→Progression或死亡的機會：降低84% (p<0.001)

→反應率：較高 (86% v.s 35%  p<0.001)

→Hb和血小板數量的增加：較多

(4)   結論：對於尚未經過任何治療的CLL患者而言，Ibrutinib 相對於 Chlorambucil 有較好的效果

----------------------------------以上三篇感謝嘉興提供----------------------------------------------

4.      Molecular Evidence of Sexual Transmission of Ebola Virus

(1)   伊波拉病毒只有在急性期可以在血液中偵測到

→但是可能會在一些immune-privilege的區域，持續更久的時間

  Ex.乳汁(15天)；陰道分泌物(33天)、眼睛房水(98天)、精液(101天)

  (上述為疾病onset後持續的時間)

→而且，有研究顯示，儘管血中的病毒被消滅掉，感染後40、61、82天仍然能夠在精液中培養出伊波拉病毒

→這些病毒持續的存在，可能會增加伊波拉病毒的傳播

  究竟伊波拉病毒是否會經由性接觸傳播呢？

  目前仍建議在感染後3個月內性交應使用保險套

(2)   這篇case report主要討論一位44歲女性(B)感染了伊波拉病毒

但是她並沒有和伊波拉急性感染者接觸的病史

但近期她曾經和一位伊波拉痊癒者(A先生)發生過性行為(未戴保險套)

(A先生的哥哥和前妻都應感染伊波拉而去世)

(3)   本研究比較A先生哥哥、A先生前妻、A先生和B女的sample

→將病毒做基因體定序，發現是這四個人的sample是病毒序列相同

→可以證實儘管血中驗不到病毒、仍然可能從性行為傳播

  (但目前的資料顯示，這樣的傳播相對罕見)

5.      Peer-Review Fraud — Hacking the Scientific Publication Process

(1)   今年8月，Springer退掉數十篇文章，因為發現這些文章使用假的email，做出假的peer review

→有越來越多人在peer review上造假！

(2)   最早在3年前，南韓的Hyung-in Moon承認使用假的email，製造出假的peer review→後來有15%的文章被撤掉

在投稿時給期刊建議的peer review對象名字和email

但是這些email都是造假的(寄到自己or同事)

(3)   台灣的Peter chen(陳震遠)則用了一個更精細的造假方式

使用了130個假的身分和email，來產生假的review

最後在2014年7月被發現，並撤掉其60多篇文章

(4)   這些騙局會成功，通常是因為投稿時會提供『建議的reviewer』

→雖然很多編輯不喜歡，但還是經常使用

→一來專門領域，作者比較清楚誰適合來審查自己的論文

  二來這對編輯比較輕鬆，找到合適且有意願的reviewer並不容易

  三來現在期刊越來越國際化→需要作者建議來自各國的reviewer

(5)   因為近年來的這些醜聞，許多雜誌決定將推薦reviewer的選項關掉

出版社Hindawi在檢視了2013-2014的peer review紀錄

雖然他們沒有採用作者推薦reviewer的方式，而是採用編輯團隊的推薦

後來依然發現有三名editor涉入騙局，提供假的email和reviewer

(6)   近年來，學者受到越來越多的壓力，希望能夠快速地在高分的期刊上發表文章，也因此影響了學者的行為。這樣的壓力，在中國尤其明顯，也因此增加想要投機的動機。只要這個獎勵體系沒有改變(只給予發表許多文章在高分雜誌者獎賞)，新的詐騙方式只會層出不窮！