Day275_藥物造成的大血球性貧血 part1

(圖片來源: wikipedia)

一、        簡介

大血球性貧血主要肇因於細胞核蛋白合成異常所致，最早在50多年前由Victor Herbert所提出，其骨髓能夠看到『hypercellular』、『大而異常的造血前驅細胞』。雖然骨髓非常飽滿，但很多細胞在成熟過程中就死亡(ineffective erythropoiesis)，主要和Vit B12及葉酸缺乏有關係。

二、        病生理機轉

(1)   DNA的合成變慢→造成細胞核-細胞質的成熟程度不同

→細胞核看起來尚未成熟，但細胞質已經成熟且正常

→在骨髓能看到巨大、不成熟的細胞核，周圍則是正常的細胞質

→稱之為『nuclear-cytoplasmic dissociation』

(2)   造成紅血球MCV升高的原因

→Vit B12、Folate缺乏→營養不良；吸收異常

→喝酒、甲狀腺低下、aplastic anemia、MDS、reticulocyte數量增加

→先天性異常

(3)   因為營養整體改善，藥物造成的megaloblastic anemia越來越重要！

→只要干擾DNA合成的藥物，都可能造成！

→其中：最重要的是影響thymidine合成的藥物

  (是速率決定步驟，其他核苷酸的量通常會過剩)

(4)   Thymidine的合成

a.       可以從salvage pathway回收

b.      最主要的來源還是deoxyuridylate的甲基化

→這個甲基化的步驟需要Vit B12和Folate的參與

→只要干擾Vit B12或Folate生合成、吸收、競爭、破壞的藥物，都會造成大血球性貧血！

三、        第一大類：干擾purine、pyrimidine的代謝

(1)   甲基化的過程需要Folate和Vit B12的參與

→受阻擋會導致DNA合成速度變慢

(2)   相關藥物

→抑制thymidylate synthase：5-FU

→purine、pyrimidine類似物→抗癌藥、抗病毒藥、免疫抑制劑等

這些analogue能夠和核苷酸競爭，抑制細胞的DNA合成

包括azathioprine、MMF等(非常多！)

→抑制dihydrofolate reductase：MTX→抑制葉酸的作用

四、        第二大類：抑制Ribonucleotide reductase

→Ribonucleotide reductase能夠將核醣核酸轉成去氧核醣核酸

→包括cytosine arabinoside、hydroxyurea、gemcitabine等

Reference
NEJM
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1508861