2024年1月3日 星期三

結節硬化症Tuberous sclerosis complex

標籤： ,

結節硬化症Tuberous sclerosis complex

簡介

結節硬化症是一種基因疾病，導因於腫瘤抑制基因TSC1和TSC2的突變。患者會出現多發性的器官侵犯，包括腦部、心臟、腎臟、肺臟和皮膚。此外，患者可能會出現認知、行為或精神疾患，稱為TSC-associated neuropsychiatric disorder (TAND)。

流行病學

  1. 發生率約1/6000活產兒，盛行率約為1/25000
  2. 男女比例差不多
  3. 1/3為家族遺傳，2/3則為偶發性的個案

成因

  1. 導因於腫瘤抑制基因TSC1或TSC2的突變

TSC1：位於9q34；TSC2則位於16p13.3

  1. TSC1和TSC2能夠抑制mTORC1的訊號傳遞；當此TSC1/TSC2失去功能後，會導致mTORC1的訊號增加，進而刺激細胞的生長，產生多發性的腫瘤

(通常TSC2突變產生的phenotype較為嚴重)

  1. Sirolimus能夠抑制mTORC1的活性，因此可用於TSC的腫瘤治療

結節硬化症的皮膚表現

  1. 色素脫失斑(hypomelanotic macules)
  1. 超過90%的兒童能夠觀察到色素脫失的斑
  2. 通常在出生時，或是在出生後幾年內出現；成年後會消退

(可以考慮用伍氏燈照，能夠讓色素脫失更為明顯)

  1. 臨床表現

→病灶大小約0.5-3cm

→有些病灶一端偏橢圓，另一端偏尖→稱為Ash-leaf spots

→全身都可能出現，最主要在軀幹和臀部

→若位在頭皮，可能造成頭髮變白(poliosis)

→為TS的major criteria：超過3個，直徑至少5mm

  1. Confetti skin lesion

→較少見，主要出現在下肢(膝蓋下)或前臂

→為小而多的脫色素斑(2-3mm)，為TS的minor criteria

  1. 臉上的血管纖維瘤(angiofibroma)
  1. 通常在2-5歲時出現，75-90%的患者會出現
  2. 病灶約1-3mm，粉紅至紅色的丘疹，表面光滑

病灶數量從1到超過100個都可能，丘疹可能會融合成較大的結節

  1. 分布主要在臉部中央(尤其在鼻溝→對稱延伸到臉頰/鼻子/鼻孔/下巴)
  2. 病灶在青春期時，數量和大小會增加；成年後的病灶通常穩定，紅的狀況會改善
  3. 為TS的major criteria：數量超過3個

(註：若為青春期後產生的多發性angiofibroma，要想到Birt-Hogg-Dube syndrome和MEN type 1)

  1. Fibrous cephalic plaques
  1. 可能是先天性，或是出生後慢慢變大，約40%患者出現
  2. 為一不規則的connective tissue nevus，顏色可能為皮膚色/紅色/深色
  3. 病灶典型出現在額頭，但可能也出現在頭皮/臉頰/臉上其他部位
  4. 為TS的major criteria (和angiofibroma為同一項)

  1. Shagreen patch
  1. 約出現在50%的患者
  2. 可能在嬰兒時出現，但通常在之後才變得明顯
  3. 病灶為不規則的斑塊，大小約1-10公分，病灶表面可能呈疙瘩樣(bumpy)或為橘皮樣；顏色可能為膚色、粉色或棕色
  4. 好發的部位為下背或薦椎處(sacral region)
  5. 為TS的major criteria

  1. Ungual fibroma
  1. 又稱為Koenen tumor
  2. 通常在10歲後出現，且約85%的成人患者會出現

腳趾較手指更容易出現，大小約1mm到1cm

  1. 出現在甲摺處，稱為periungual fibroma

若壓迫到nail matrix→指甲產生縱向的凹陷(groove)

  1. 出現在甲板下，則稱為subungual fibroma→導致甲床甲板分離
  2. 為TS的major criteria：出現兩個或以上的ungual fibroma

其他器官的表現

  1. 口腔
  1. 牙齒能看到許多小凹洞(dental pitting)，幾乎所有患者會出現

(為minor criteria：出現三個或以上的dental pits)

  1. 約50%的患者會出現口腔內的纖維瘤(intraoral fibroma)，主要出現在牙齦；部分患者會出現廣泛的牙齦增生

(為minor criteria：出現兩個或以上的intraoral fibroma)

  1. 腦部
  1. 腦部病灶包括皮質發育異常(cortical dysplasia)、室管膜下結節(subependymal nodules)和室管膜下的星狀細胞瘤(giant cell astrocytoma)
  2. 約80%的患者會出現癲癇(大部分在三歲前，主要以infantile spasm或focal seizure的形式表現)
  3. TSC-associated neuropsychiatric disorder (TAND)

包括行為、智能、精神上的異常(智能障礙、發育遲緩、自閉症障礙、注意力無法集中等)

  1. 心臟

約80%的患者有心臟的橫紋肌瘤(rhabdomtoma)，通常沒有症狀，且會自發性消退。此外，TSC的患者也常出現心律不整。

  1. 腎臟

約有80%的患者出現angiomyolipoma，其他表現包括腎臟囊腫、腎細胞癌(2-3%)等

  1. 肺臟
  1. 包括lymphangioleiomyomatosis (LAM)、multifocal pneumocyte hyperplasia和肺部的clear cell tumor
  2. LAM主要出現在女性，主要出現在20-40歲

患者可能出現自發性氣胸、乳糜胸、喘、咳嗽等

  1. 眼睛

約30-50%的患者會出現視網膜的錯構瘤

  1. 其他

腸道可能會出現錯構瘤

其他器官(如脾臟/甲狀腺)可能出現良性腫瘤

診斷

  1. 基因診斷

偵測到TSC1或TSC2的突變；然而10-25%的患者可能沒有找到這些突變點(可能為intron突變或somatic mosaicism)，因此儘管基因結果沒有異常，也無法完全排除TSC的可能性，還是要搭配臨床的表現

  1. 臨床診斷標準
  1. 診斷要件：2個major criteria；1個major criteria + 2個minor criteria
  2. Major criteria

(1) 脫色素斑(>3個，至少5mm)；(2) Angiofibroma (>3個)或fibrous cephalic plaque；(3) Ungual fibroma (>2個)；(4) Shagreen patch；(5)多發性視網膜錯構瘤；(6) cortical dysplasia；(7) 室管膜下結節；(8) 室管膜下結節巨細胞星狀細胞瘤；(9) 心臟橫紋肌瘤；(10) Lymphangioleiomyomatosis；(11) Angiomyolipoma (>2個)

  1. Minor criteria

(1) confetti skin lesion；(2) dental enamel pits (>3個)；(3)口腔內纖維瘤；(4) retinal achromic patch；(5) 多發性腎臟囊腫；(6)腎臟外的錯構瘤

病程及預後

患者的壽命比一般族群短，可能和腎衰竭、癲癇、水腦症、呼吸衰竭、心臟出口阻塞、心律不整、氣胸、出血等有關係

治療

  1. mTOR inhibitor
  1. 可用來治療多種TSC相關的腫瘤
  2. Everolimus可用於subependymal giant cell astrocytoma和腎臟的angiomyolipoma
  3. Sirolimus可用於LAM的治療
  4. 皮膚的病灶，通常也會在系統性mTOR inhibitor的使用下改善

然而因為潛在的藥物不良反應，較少用於單純的皮膚病灶

(目前較多是再研究外用mTOR inhibitor對於皮膚病灶的治療)

  1. 手術治療

皮膚病灶若造成疼痛/出血/影響功能或外觀，可以考慮使用手術切除或其他方式治療

  1. 基因諮詢
  2. 長期追蹤：定期回診、定期影像學評估(腦部、肺部、腎臟等)

Reference: Fitzpatrick dermatology 9th edition, p2480-2492

馬聖翔附加了 1 份文件
不明的個人資料相片
馬聖翔 (thetinynotes@gmail.com)附加了以下這份文件：
310-結節硬化症Tuberous sclerosis complex.docx
Google LLC, 1600 Amphitheatre Parkway, Mountain View, CA 94043, USA
有人 (thetinynotes@gmail.com) 透過 Google 文件與你共用一份文件，因此系統傳送這封電子郵件通知你。		Google

沒有留言:

張貼留言

訂閱： 張貼留言 (Atom)