(圖片來源:wikipedia)
一、簡介
在正常尿素循環中，Citrulline和Aspartate結合，產生Argininosuccinic acid。Citrullinemia為尿素循環疾病的一種，患者因為酵素的異常，導致Citrulline和NH3堆積，導致臨床症狀的出現。
二、病生理機轉
(1) 在Argininosuccinate synthase (ASS)催化下，Citrulline和Aspartate在細胞質內產生argininosuccinate
(在Urea cycle中，Citrulline會離開粒線體，到細胞質繼續完成cycle)
(2) Citrin (SLC25A13)和aralar (SLC25A12)
a. 負責將Aspartate從粒線體內送到細胞質，並交換Glutamine和氫離子進入粒線體中
b. Citrin主要在肝臟出現，Aralar則在腦部、肌肉出現
c. 參與的反應包括
→Urea cycle：將Asp送到細胞質，和Citrulline完成下游反應
→Malate aspartate shuttle：將NADH的能量送入粒線體內
(Malate→穿過粒線體內膜→轉成OAA→轉成Aspartate→經過Citrin送出粒線體到細胞質→轉成OAA→轉成Malate)
(3) 如果ASS出現異常，將導致Citrulline無法轉換成argininosuccinate
→進而導致Citrulline堆積、NH3堆積、Arginine↓
→使得器官抗氧化的能力受損→自由基↑→神經傷害
(4) 分類
a. Type 1：ASS基因異常，導致Citrulline堆積
b. Type 2：Citrin異常(SLC25A13突變)→導致肝臟ASS變少
(但目前機轉仍不甚清楚)
可以再分成兩種，分別為新生兒發作型和成人發作型
為台灣最多的urea cycle disorder
三、臨床表現
(1) Type 1 Citrullinemia
→大部分在出生後幾天出現
→臨床表現：噁心嘔吐、躁動、嗜睡、昏迷、甚至死亡
→Lab：高血氨，ABG看起來偏呼吸鹼 (NH3造成hyperventilation)
(有機酸血症→高血氨、代謝酸、high anion gap)
(2) Type 2 Citrullinemia：新生兒發作型
→又稱neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency (NICCD)
→出生後幾個月出現cholestasis、肝功能異常
→同時出現多種代謝異常：高血氨、高半乳糖、脂肪肝
→通常症狀會在1~2歲後自行緩解，經過數十年的健康期後，有些患者會走向嚴重的adult onset type 2 citrullinemia
(3) Type 2 Citrullinemia：成人發作型(20-50歲)
→特殊的食物選擇性：厭惡吃碳水化合物→carbohydrate toxicity
a. 在一般狀況下，由NH3合成的Glu可以穿過粒線體，進到細胞質中，轉換成Aspartate→完成urea cycle
b. 進食大量碳水化合物後，能量NADH↑→抑制尿素循環進行
c. 最後導致患者的NH3快速堆積，造成嚴重症狀
→反覆出現高血氨，產生意識混亂、行為異常、抽搐、甚至死亡
→常伴隨其他肝臟問題
四、診斷
(1) 做基因檢測！
(2) 以前會做肝臟/皮膚切片，看酵素活性(但現在能夠做基因~比較少做)
五、治療
(1) Type 1 citrullinemia
→和一般尿素代謝疾病治療類似
→移除NH3 (給sodium phenylacetate和sodium benzoate)
減少蛋白質的攝取(給高碳水化合物和脂肪的飲食/輸液)
需要補充足夠的熱量(避免消耗蛋白質)、適當補充Arginine
(2) Type 2 citrullinemia
→因為有carbohydrate toxicity的問題，避免給糖水和glycerol
給予後會導致NH3快速上升，死亡率增加
→目前最有效的治療：肝臟移植
→熱量來源：低碳水化合物(20%)，一般蛋白質(40%)，高脂肪(40%)
(和一般urea cycle disorder不同！一定要注意！)
→腦水腫時避免使用glycerol降腦壓
→Sodium pyruvate：促進NADH→NAD+，讓尿素循環可以進行
Reference
(1) Roth KS (2015) Citrullinemia. Retrieved 2016 Feb 2nd from http://emedicine.medscape.com/
(2) T. S. (2010). Citrin deficiency and current treatment concepts. Molecular Genetics and Metabolism, 100, 59-64.
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