噬血症候群 hemophagocytic lymphohistocytosis

噬血症候群 hemophagocytic lymphohistocytosis

1. 簡介

噬血症候群是一種和免疫活化相關的嚴重疾病，主要發生在出生到18個月大的小孩，但其實在各個年齡層都有可能出現，其會導致大量的組織和血球被破壞。感染是噬血症候群常見的誘發因子，可能和免疫的恆定受到破壞有關。噬血症候群的治療時間和病人的預後有很大的關聯，然而這類疾病不常見，診斷上也相當不容易。

2. 病生理機轉

→噬血症候群是一種過度的免疫反應，導致大量組織及血球的破壞

→參與的免疫細胞

1. 巨噬細胞：在噬血症候群中會大量活化，導致嚴重的組織破壞
2. 自然殺手細胞和胞殺性T細胞：可以消滅活化的巨噬細胞
3. 在噬血症候群中，這兩者的平衡被破壞，身體無法抑制過度活化的巨噬細胞→導致巨噬細胞過多、許多cytokine也跟著↑

→Hemophagocytosis：巨噬細胞大量破壞host的血球細胞，在巨噬細胞中能夠發現紅血球、血小板和白血球的碎片

→cytokine storm：這些失常的免疫細胞會分泌大量的cytokine→導致多重器官衰竭和高死亡率

→誘發因子：最常見的誘發因子為感染，尤其是『EBV』的感染

→基因：和製造『perforin-dependent cytotoxicity』相關的基因缺陷有關

        許多先天性免疫缺失的患者，發生噬血症候群的機會也增加

3. 流行病學

→主要是小孩子的疾病，最常發生在3個月以下的新生兒，男女比差不多

→雖然是小孩子為主的疾病，噬血症候群可能發生在任何一個年齡層

→約有25%的患者為家族遺傳性的(體染色體隱性)

4. 臨床表現→發燒、同時合併多重器官的症狀

1. 最初表現和一般的感染差不多
2. 常見的表現包括發燒、脾腫大、淋巴結腫大、神經學症狀、皮疹等

→神經：變異性大，包括混亂、神智狀態改變、癲癇、昏迷等

→呼吸：患者可能會進展至ARDS，需要呼吸器支持

→腎臟：可能有腎功能異常，也常有低血鈉(和SIADH有關)

→皮膚：變異性大，可能有紅皮症/全身紅疹/水腫/紫斑等

→出血：常見，可能和肝衰竭/血小板低下等有關

3. 實驗室檢查

→貧血合併血小板低下

→Ferritin顯著升高(巨噬細胞是ferritin的來源)

→肝功能升高、凝血功能異常(和肝功能異常/DIC有關)、高血脂、低血纖維蛋白原血症(hypofibrinogenemia)等

5. 和噬血症候群合併的疾病

1. 感染是最常誘發噬血症候群的原因→尤其是EBV
2. 腫瘤：有些血液相關癌症(ex.lymphoma)和噬血症候群有關，但較少見
3. 先天性免疫缺失
4. 噬血症候群合併自體免疫疾病

→此狀況稱為MAS(macrophage activated syndrome)

→最常合併的自體免疫疾病：juvenile idiopathic arthritis (JIA)

6. 評估

→基本的workup要做→可能可以看到上述的lab異常

→bone marrow骨髓穿刺

1. 評估cytopenia成因、hemophagocytosis、檢查是否有血液腫瘤的可能性
2. 在骨髓可能可以看到大量活化的巨噬細胞浸潤

→免疫profile：IL-2 receptor alpha↑；自然殺手細胞功能↓；perforin↓

→基因檢測：評估是否有特定基因的突變(PRF1；UNC13D；STX11；STXBP2；Rab27A；SH2D1A；BIRC4等)

7. 診斷條件(HLH-2004 trial中的診斷標準)

1. 分子診斷：有噬血症候群相關的基因突變

1. 兒童：包括HLH相關基因突變(ex. PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2, Rab27A, SH2D1A, BIRC4, LYST, ITK, SLC7A7, XMEN, HPS) 或其他免疫調解基因的突變
2. 成人：HLH的相關臨床表現，合併上述基因的突變

或是

2. 臨床診斷：下列八個條件出現其中五項

(a)發燒大於38.5度

(b)脾腫大

(c)周邊血cytopenia(Hb小於9g/dL；血小板<10萬/microL；neutrophil小於1000/microL)

(d)高血脂(>265mg/dL)或fibrinogen低(<150mg/dL)

(e)在骨髓、脾、淋巴結或肝臟看到hemophagocytosis

(f)自然殺手細胞活性低

(g)Ferritin大於500ng/mL

(h)CD25(soluble IL-2 receptor alpha)增加

8. 鑑別診斷

1. Sepsis敗血症

→也可以有發燒、cytopenia、肝臟異常、DIC的表現

→Sepsis主要是細菌或是真菌所導致；噬血症候群則以病毒為主

→在噬血症候群中，Ferrition會很高；但Sepsis則不太會高

2. 肝臟疾病

→都會有肝腫大、肝功能異常、凝血功能異常、fibrinogen低

→噬血症候群會有更多重器官的表現，cytokine會高、Ferritin很高

3. DRESS(drug reaction with eosinophilia and systemic symproms)

→都會有發燒、肝功能異常、皮膚疹等

→但是DRESS和藥物有關，且不常會有高Ferrition及cytopenia

4. Autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS)

→ALPS主要和免疫調節失常有關，導致lymphocyte↑

→會有肝脾腫大、疹子、自體免疫的cytopenia、可能合併一些自體免疫疾病的表現，但ALPS的病人很少會多重器官衰竭，ferritin也不太會高

5. 其他

腦炎、多重器官衰竭、虐童、Kawasaki disease、TMA等

9. 治療

1. 最大的挑戰在於診斷，和預後有很大的關聯性
2. 治療前評估：HLA typing(找可能的骨髓移植配對)、心臟功能、marker(ex. Ferritin)
3. 要記得尋找underlying的原因

→包括感染、自體免疫疾病、血液腫瘤等

→若為EBV相關(>10000 copies)，可考慮用Rituximab治療

  若治療反應良好，可考慮不用進行HLH-specific therapy

→若為自體免疫疾病相關(MAS)相關，治療以類固醇、IVIG為主

  通常不需要進行HLH-specific therapy

4. HLH-specific therapy(HLH-94 protocol)

1. 目標為壓制過度活化的發炎反應
2. 前導治療：Dexamethasone和Etoposide (VP-16)
3. 若有中樞神經侵犯，可考慮intrathecal的MTX加hydrocortisone
4. 在HLH-94 protocol中，會在第9周使用cyclosporine，但其使用仍有爭議，且可能增加PRES的產生
5. 如果病人臨床狀況改善，可以結束治療；但如果病人的臨床狀況未改善，要考慮接受異體骨髓移植

5. 支持性治療

→注意出血的狀況，必要時進行輸血

→感染控制，盡快給予抗生素的治療

6. 疾病活性的監控

→包括Ferritin、淋巴球/細胞激素的指標(ex. sCD25、sCD163等)

→密切監控血球、凝血功能、肝腎功能、電解質等

10. 預後

1. 如果沒有給予治療，噬血症候群的死亡率非常高
2. 如果給予適當的治療，HLH-94 protocol指出，6.2年的存活率達54%
3. 預後因子

神經學侵犯/年齡(<6個月預後較差)/Ferritin高/Ferritin下降慢者

4. 復發

大部分在一年內發生，在有基因突變者較易發生

5. 記得要做家族諮詢：和基因有關係!!!!

McClain. K. L.(2018). Clinical features and diagnosis of hemophagocytosis lymphohistocytosis. Retrieved 2019 May 6th from www.uptodate.com

McClain. K. L.(2018). Treatment and prognosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Retrieved 2019 May 6th from www.uptodate.com

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